Влияние тофацитиниба при однократном и длительном применении на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и клиническое состояние собак: пилотное исследование

Цель исследования — первичная оценка безопасности препарата «Тофаквел» (тофацитиниба), ранее не применявшегося в ветеринарной практике, при однократном и длительном пероральном использовании у собак в рамках пилотного клиникофункционального исследования с анализом клинического состояния и параметров электрокардиографии.

Исследование проведено в два этапа. На первом этапе 5 собакам однократно вводили 10-кратную терапевтическую дозу тофацитиниба (5,4 мг/кг) с последующим 3-дневным наблюдением. На втором этапе четыре группы собак (самцы и самки) по 10 животных в каждой получали препарат ежедневно в течение 60 суток в суточной, двукратной и трехкратной суточных дозах с 10-дневным периодом постнаблюдения; одна группа служила контролем. Оценивали клиническое состояние, массу тела, потребление корма и воды, температуру тела и параметры электрокардиографии.

Однократное введение 10-кратной дозы не сопровождалось летальностью, клиническими признаками интоксикации и изменениями ЭКГ. При длительном применении во всех дозах отмечали 100%-ную выживаемость, стабильную массу тела, сохранение аппетита и нормальные показатели температуры тела. При применении двукратных и трехкратных терапевтических доз выявлены функциональные изменения ЭКГ в виде увеличения частоты сердечных сокращений и уменьшения интервала R–R при сохранении всех параметров в пределах физиологической нормы. 

1. Huang D., Zhang Y., Kong L., Lu J., Shi Y. Janus kinase inhibitors in autoimmune bullous diseases. Frontiers in Immunology. 2023; 14: 1220887. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1220887

2. Ghoreschi K., Laurence A., O’Shea J.J. Janus kinases in immune cell signaling. Immunological Reviews. 2009; 228(1): 273‒287. https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00754.x

3. Banerjee S., Biehl A., Gadina M., Hasni S., Schwartz D.M. JAK-STAT Signaling as a Target for Inflammatory and Autoimmune Diseases: Current and Future Prospects. Drugs. 2017; 77(5): 521‒546. https://doi.org/10.1007/s40265-017-0701-9

4. Schwartz D.M., Kanno Y., Villarino A., Ward M., Gadina M., O’Shea J.J. JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nature Reviews Drug Discovery. 2017; 16(12): 843‒862. https://doi.org/10.1038/nrd.2017.201

5. Schregel I., Ramos G.P., Ioannou S., Culver E., Färkkilä M., Schramm C. Evaluation of Tofacitinib in Primary Sclerosing Cholangitis and Associated Colitis: A Multicenter, Retrospective Study. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2023; 21(13): 3448‒3450. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2023.01.014

6. Fleischmann R. et al. Placebo-Controlled Trial of Tofacitinib Monotherapy in Rheumatoid Arthritis. The New England Journal of Medicine. 2012; 367(6): 495‒507. https://doi.org/10.1056/nejmoa1109071

7. Burmester G.R. et al. Tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomised phase 3 trial. The Lancet. 2013; 381(9865): 451‒460. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(12)61424-x

8. Sandborn W.J. et al. Tofacitinib as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. The New England Journal of Medicine. 2017; 376(18): 1723‒1736. https://doi.org/10.1056/nejmoa1606910

9. Баранова Т.А., Игнатенко М.А., Выкова Б.А., Александров Т.Л., Сергеева К.А. Сравнительная оценка эффективности упадацитиниба и тофацитиниба в течение одного года при язвенном колите в реальной клинической практике. Колопроктология. 2025; 24(2): 42–51. https://doi.org/10.33878/2073-7556-2025-24-2-42-51

10. Новикова Л.А. и др. Место и роль ингибитора янус-киназы тофацитиниба в терапии псориатического артрита. Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2025; (2): 74–78. https://doi.org/10.48612/cgma/7p9k-z78v-f1pz

11. Dai Q. et al. Efficacy and safety of tofacitinib for chronic plaque psoriasis and psoriatic arthritis: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clinical Rheumatology.2024; 43(5): 1605–1613. https://doi.org/10.1007/s10067-024-06940-5

12. Логинова Е.Ю. и др. Эффективность и безопасность тофацитиниба у больных псориатическим артритом в реальной клинической практике. Научно-практическая ревматология. 2020; 58(3): 268–275. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2020-268-275

13. Winthrop K.L. et al. Herpes Zoster and Tofacitinib: Clinical Outcomes and the Risk of Concomitant Therapy. Arthritis & Rheumatology. 2017; 69(10): 1960‒1968. https://doi.org/10.1002/art.40189

14. Charles-Schoeman C. et al. Cardiovascular safety findings in patients with rheumatoid arthritis treated with tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor. Seminars in Arthritis and Rheumatism. 2016; 46(3): 261‒271. https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2016.05.014

15. Ytterberg S.R. et al. Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis. The New England Journal of Medicine. 2022; 386(4): 316‒326. https://doi.org/10.1056/nejmoa2109927

16. Kishore R., Verma S.K. Roles of STATs signaling in cardiovascular diseases. JAK-STAT. 2012; 1(2): 118–124. https://doi.org/10.4161/jkst.20115

17. Park H. et al. Sympathetic nerve blocks promote anti-inflammatory response by activating the JAK2-STAT3-mediated signaling cascade in rat myocarditis models: A novel mechanism with clinical implications. Heart Rhythm. 2018; 15(5): 770‒779. https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2017.09.039

18. Khosrow-Khavar F., Kim S. C., Lee H., Lee S.B., Desai R.J. Tofacitinib and risk of cardiovascular outcomes: results from the Safety of Tofаcitinib in Routine care patients with Rheumatoid Arthritis (STAR-RA) study. Annals of the Rheumatic Diseases. 2022; 81(6): 798–804. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221915

19. Tasso M. et al. Assessing cardiovascular risk in rheumatoid arthritis patients on Janus kinase inhibitors: real-world data from the European Alliance of Associations for Rheumatology-adapted CUORE risk algorithm. Reumatologia. 2025; 63(4): 281‒283. https://doi.org/10.5114/reum/207507

20. Zhu X. et al. Arrhythmogenic mechanisms of interleukin-6 combination with hydroxychloroquine and azithromycin in inflammatory diseases. Scientific Reports. 2022; 12: 1075. https://doi.org/10.1038/s41598-022-04852-5