Экспериментальное исследование острой токсичности внутримышечной формы специфического иммунобиостимулятора — трансфер-фактор

Актуальность. Представлены данные о токсикологической оценке безопасности специфического иммунобиостимулятора антигеннаправленного действия «Трансфер-фактора» в форме, готовой для внутримышечного применения, и полученного из крови гипериммунизированных доноров, на лабораторных животных в остром эксперименте.

Методы. Объектом исследования явилась готовая форма «Трансфер-фактора», острая токсичность которого определена в моделях на лабораторных животных (нелинейные мыши, нелинейные крысы).

Результаты. Установлено, что после введения препарата мышам внутримышечно (0,25 мл/гол) и внутрибрюшинно (0,5 мл/гол), крысам внутримышечно (2,5 мл/гол) и внутрибрюшинно (2,5 мл/гол) наблюдается тремор мышц, исчезающий через 15–20 мин. Внутрибрюшинное введение препарата мышам и крысам в дозировках 0,75 мл/гол и 3,75 мл/гол, соответственно, определяет наличие тремора длительностью 40 мин. В ходе 14-суточного периода наблюдений масса тела мышей и крыс увеличивается на 10,15–14,25% и 11,84–17,67%. При аутопсии животных не выявляются видимые изменения в расположении органов и жидкость в брюшной и плевральной полостях. Однако в легких, сердце, селезенке и печени обнаруживаются некоторые патологические изменения цвета, консистенции и размера при внутримышечном введении «Трансфер-фактора» мышам и крысам в дозировке 0,25 мл/гол и 2,5 мл/гол, внутрибрюшинном введении мышам в дозировке 0,5 мл/гол и 0,75 мл/гол и крысам 2,5 мл/гол и 3,75 мл/гол. По совокупности изменений жизненно важных признаков лабораторных животных, массы тела и макроскопических характеристик внутренних органов по ГОСТ 12.1.007-76 препарат «Трансфер-фактор» может быть отнесен к IV классу опасности «Вещества малоопасные».

1. Islamiati Yu. et al. The Potential of Antivirus Compounds in Gletang (Tridax procumbens Linn.) in Inhibiting 3CLpro Receptor of SARS-CoV-2 Virus by In Silico. Pharmacognosy Journal. 2022; 14(6): 796-805. https://doi.org/10.5530/pj.2022.14.170

2. Kharisma V.D. et al. Garcinoxanthones from Garcinia mangostana L. against SARS-CoV-2 infection and cytokine storm pathway inhibition: A viroinformatics study. Journal of Pharmacy and Pharmacognosy Research. 2023; 11(5): 743–756. https://doi.org/10.56499/jppres23.1650_11.5.743

3. Rahman A.T. et al. In Silico Study of the Potential of Endemic Sumatra Wild Turmeric Rhizomes (Curcuma Sumatrana: Zingiberaceae) As Anti-Cancer. Pharmacognosy Journal. 2023; 14(6): 806–812. https://doi.org/10.5530/pj.2022.14.171

4. Кузьмин И.А., Бобкова Е.В., Алсынбаев М.М. Фактор переноса: свойства и механизмы действия. Медицинский вестник Башкортостана. 2009; 4(3): 71–74. https://elibrary.ru/kvtfgn

5. Fu W. et al. CAR exosomes derived from effector CAR-T cells have potent antitumour effects and low toxicity. Nature Communications. 2019; 10: 4355. https://doi.org/10.1038/s41467-019-12321-3

6. Malyuk M.О., Yehorov O.V., Kharkevych I.O., Klymchuk V.V., Savchuk T.L. The content of leukocytes in the blood of recipient rabbits after allogeneic transfusion of packed red blood cells. Regulatory Mechanisms in Biosystems. 2024; 15(1): 37–41. https://doi.org/10.15421/022405

7. Szczotka M., Kuźmak Ja. Cytokine secretion in stem cells of cattle infected with bovine leukaemia virus. Journal of Veterinary Research (Poland). 2024; 68(1): 19–33. https://doi.org/10.2478/jvetres-2024-0012

8. Burkat N.V., Popova N.Yu., Isaeva A.G., Krivonogova A.S. Leukocyte indexes for equine immune status assessment. International Scientific and Practical Conference “From Modernization to Rapid Development: Ensuring Competitiveness and Scientific Leadership of the Agro-Industrial Complex” (IDSISA 2024). Les Ulis, 2024; 23005. https://doi.org/10.1051/bioconf/202410823005

9. Wang J.F., Park A.J., Rendini T., Levis W.R. Lawrence Transfer Factor: Transference of Specific Immune Memory by Dialyzable Leukocyte Extract from a CD8+ T Cell Line. Journal of Drugs in Dermatology. 2017; 16(12): 1198–1206.

10. Castrejón Vázquez M.I. et al. Dialyzable Leukocyte Extract (Transferon™) Administration in Sepsis: Experience from a Single Referral Pediatric Intensive Care Unit. BioMed Research International. 2019: 8980506. https://doi.org/10.1155/2019/8980506

11. Macias A.E., Guaní-Guerra E. “Transfer Factor”: Myths and Facts. Archives of Medical Research. 2020; 51(7): 613–622. https://doi.org/10.1016/j.arcmed.2020.06.016

12. Zajícová A., Javorková E., Trošan P., Chudíčková M., Krulová M., Holáň V. A Low-Molecular-Weight Dialysable Leukocyte Extract Selectively Enhances Development of CD4⁺RORγt⁺ T Cells and IL-17 Production. Folia Biologica. 2014; 60(6): 253–260. https://doi.org/10.14712/fb2014060060253

13. Ojeda M.O., Veer C.v., Fernández Ortega C.B., Rosainz M.d.J. Araña, Buurman W.A. Dialyzable Leukocyte Extract differentially regulates the production of TNFα, IL-6, and IL-8 in bacterial component-activated leukocytes and endothelial cells. Inflammation Research. 2005; 54(2): 74–81. https://doi.org/10.1007/s00011-004-1326-5

14. Franco-Molina M.A. et al. Bovine dialyzable leukocyte extract modulates cytokines and nitric oxide production in lipopolysaccharide-stimulated human blood cells. Cytotherapy. 2007; 9(4): 379–385. https://doi.org/10.1080/14653240701320262

15. Hromas J., Vacek A., Hofer M., Lukšíková E., Svoboda J., Schneiderová H. Hemopoiesis-Stimulating Effects and Enhanced Survival of Irradiated Mice after Peroral or Intraperitoneal Administration of Ultrafiltered Pig Leukocyte Extract (UPLE, IMUNOR®). Immunopharmacology and Immunotoxicology. 2002; 24(4): 651–664. https://doi.org/10.1081/iph-120016049

16. Vacek A., Hofer M., Schneiderová H., Svoboda J. Ultrafiltered Pig Leukocyte Extract (UPLE, IMUNOR®) Potentiates Hematopoiesis–Stimulating Effects of G-CSF In Vitro and Improves the Outcome of Treatment of Hematopoietic Radiation Damage in Mice with G-CSF. Immunopharmacology and Immunotoxicology. 2005; 27(4): 647–659. https://doi.org/10.1080/08923970500494001

17. Yimam M. et al. Discovery of Transfer Factors in Plant-Derived Proteins and an In Vitro Assessment of Their Immunological Activities. Molecules. 2023; 28(24): 7961. https://doi.org/10.3390/molecules28247961

18. Qin H. et al. Systematic preclinical evaluation of CD33-directed chimeric antigen receptor T cell immunotherapy for acute myeloid leukemia defines optimized construct design. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2021; 9(9): e003149. https://doi.org/10.1136/jitc-2021-003149

19. Stosman K., Sivak K., Aleksandrov A., Buzitskaya Z., Rassokha T., Stukova M. Preclinical Safety Evaluation: Acute and Repeated-Dose Toxicity of a New Intranasal Recombinant Vector Vaccine TB/FLU-04L Against Tuberculosis. Drug Research. 2022; 72(4): 215–219. https://doi.org/10.1055/a-1771-5985

20. Badrick T., Bowling F. Clinical utility — information about the usefulness of tests. Clinical Biochemistry. 2023; 121–122: 110656. https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2023.110656

21. Hauser R.G., Quine D.B., Iscoe M., Arvisais-Anhalt S. Development and implementation of a standard format for clinical laboratory test results. American Journal of Clinical Pathology. 2022; 158(3): 409–415. https://doi.org/10.1093/ajcp/aqac067

22. Stanimirov B., Sekeruš V., Đanić M., Pavlović N., Mikov M., Stankov K., Katanić Ja. Drug interference with biochemical laboratory tests. Biochemia Medica. 2023; 33(2): 123–131. https://doi.org/10.11613/bm.2023.020601

23. Kalinina A. et al. Safety evaluation of the mouse TCRα — transduced T cell product in preclinical models in vivo and in vitro. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2022; 145: 112480. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.112480

24. Бурков П.В., Щербаков П.Н., Ребезов М.Б. Вакцинопрофилактика нодулярного дерматита у коров черно-пестрой породы и повышение ее эффективности с использованием трансфер-фактора. Аграрная наука. 2022; (4): 11–15. https://doi.org/10.32634/0869-8155-2022-358-4-11-15

25. Ахмадиев П.А., Хисматуллина З.Р., Исхаков Э.Р. Ориентационные привычки крыс в новых условиях пространственной среды на фоне перорального введения «Трансфер-фактора». Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2023; 20(2): 153–156. https://doi.org//10.19163/1994-9480-2023-20-2-153-156

26. Сhizhov A.Y., Kirkutis A., Andruskiene J. Perspectives in the Application of Immunocorrector — “Transfer factorTM” in Immunoprophylaxis Programmes and Immunorehabilitation. Reabilitacijos mokslai: slauga, kineziterapija, ergoterapija. 2016; 15(2): 5–17. https://doi.org/10.33607/rmske.v2i15.703

27. Tretiakov A.V., Markov V.F., Yaroshuk S.B., Kovalev I.S. Study of the target efficiency and toxicity of the insecticide with new preparative form. AIP Conference Proceedings. 4th International Conference on Modern Synthetic Methodologies for Creating Drugs and Functional Materials, MOSM 2020. American Institute of Physics Inc. 2021; 030044. https://doi.org/10.1063/5.0068399

28. Vikhrova S.V., Rutenberg O.L., Smirnov A.V., Petukhov A.E., Barinskaya T.O. Improvement of methods and means of measuring the content of toxicants in biological objects. Journal of Physics: Conference Series. V International Scientific and Technical Conference “Metrology of Physical and Chemical Measurements, MPM 2021”. 2022; 012013. https://doi.org/10.1088/1742-6596/2192/1/012013

29. Бурков П.В., Дерхо М.А., Ребезов М.Б., Щербаков П.Н., Дерхо А.О., Степанова К.В. Иммунологический статус свиноматок в ходе репродуктивного цикла и коррекция его состояния биостимулятором антигеннаправленного действия. Аграрная наука. 2023; (12): 58–66. https://doi.org/10.32634/0869-8155-2023-377-12-58-66

30. Burkov P.V. et al. Pathological features of the lungs and liver of piglets under conditions of constant vaccination of livestock against circovirus infection. Теория и практика переработки мяса. 2023; 8(1): 4–11. https://doi.org/10.21323/2414-438X-2023-8-1-4-11

31. Бурков П.В., Дерхо М.А., Ребезов М.Б., Щербаков П.Н. Цирковирус как фактор, контролирующий эффективность беременности у свиноматок. Аграрная наука. 2023; (8): 27–35. https://doi.org/10.32634/0869-8155-2023-373-8-27-35

32. Бурков П.В., Ребезов М.Б., Дерхо М.А., Щербаков П.Н., Дерхо А.О. Иммунометаболические особенности формирования поствакцинального иммунитета против ЦВС-2 у свиноматок. Аграрная наука. 2024; (7): 38–48. https://doi.org/10.32634/0869-8155-2024-384-7-38-48

33. Titov E.A., Sosedova L.M., Novikov M.A., Zvereva M.V., Rukavishnikov V.S., Lakhman O.L. The Analysis of Acute and Subacute Toxicity of Silver Selenide Nanoparticles Encapsulated in Arabinogalactan Polymer Matrix. Polymers. 2022; 14(15): 3200. https://doi.org/10.3390/polym14153200

34. Котеров А.Н., Ушенкова Л.Н., Зубенкова Э.С., Вайнсон А.А., Бирюков А.П., Самойлов А.С. Зависимость массы тела от возраста для беспородных белых и восьми линий лабораторных крыс: синтетические исследования данных из экспериментальных работ и питомников в аспекте связи с радиочувствительностью. Некоторые характеристики вида «крыса». Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2018; 63(2): 15–17. https://doi.org/10.12737/article_5ac6190e95da25.42157674

35. Ghiciuc C.M., Shleghm M.R., Vasile C., Tantaru G., Creteanu A., Ochiuz L. Study on Acute Toxicity of Amiodarone New Complexes with Cyclodextrin. Frontiers in Pharmacology. 2021; 12: 640705. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.640705

36. Сысоев Ю.И. и др. Фармакоэнцефалографическая оценка дозозависимости эффектов антипсихотопических средств у крыс. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2023; 109(11): 1665–1683. https://doi.org/10.31857/S0869813923110110

37. Combs M.D., Hamlin A., Quinn J.C. A single exposure to the tremorgenic mycotoxin lolitrem B inhibits voluntary motor activity and spatial orientation but not spatial learning or memory in mice. Toxicon. 2019; 168: 58–66. https://doi.org/10.1016/j.toxicon.2019.06.228

38. Hamm J. et al. Performance of the GHS Mixtures Equation for Predicting Acute Oral Toxicity. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2021; 125: 105007. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2021.105007

39. Зобнин Ю.В. Острые токсические нейропатии. Сибирский медицинский журнал. 2008; 79(4): 106–110. https://elibrary.ru/jwkqbb

40. Ahloy-Dallaire J., Klein J.D., Davis J.K., Garner J.P. Automated monitoring of mouse feeding and body weight for continuous health assessment. Laboratory Animals. 2019; 53(4): 342–351. https://doi.org/10.1177/0023677218797974

41. Ong Y.S. et al. Acute and subacute toxicity profiles of thymoquinoneloaded nanostructured lipid carrier in BALB/c mice. International Journal of Nanomedicine. 2016; 11: 5905–5915. https://doi.org/10.2147/IJN.S114205

42. Базиков И.А. и др. Макроскопические изменения органов при применении ниосомальной формы противоопухолевого вещества в эксперименте. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2022; 17(1): 60–63. https://doi.org/10.14300/mnnc.2022.17016